Panoramica della sintesi del Sildenafil

Il sildenafil, noto anche come composto UK-92.480, è un farmaco sintetizzato da un team di chimici farmaceutici guidati da Simon Campbell che lavora presso le strutture di ricerca di Pfizer a Sandwich, nel Kent. La sua sintesi è un processo meticoloso che produce un composto efficace per il trattamento della disfunzione erettile, dell'ipertensione (pressione alta) e dell'angina pectoris (una forma di malattia cardiovascolare).

Processo dettagliato di sintesi del sildenafil:

La sintesi del sildenafil inizia con la reazione di un chetoestere e dell'idrazina per produrre l'anello pirazolico. È importante notare che questa reazione deve essere regioselettiva per la N-metilazione del pirazolo.

Metilazione dell'estere etilico dell'acido 3-propilpirazolico-5-carbossilico con dimetil-solfato caldo

Nella fase successiva, l'estere etilico dell'acido 3-propilpirazolico-5-carbossilico viene sottoposto a metilazione con dimetilsolfato a caldo. Questo processo è parte integrante della formazione della struttura centrale della molecola di sildenafil.

Idrolisi con idrossido di sodio acquoso (NaOH)

Dopo la metilazione, il prodotto viene sottoposto a idrolisi con idrossido di sodio acquoso (NaOH). Questa fase libera il gruppo acido, preparandolo per ulteriori modifiche.

Nitrazione con acido oleoso/nitrico fumante

Il prodotto intermedio viene quindi nitrato con oleum/acido nitrico fumante. Questa reazione chimica introduce un gruppo nitro nel composto, che svolge un ruolo cruciale nelle successive fasi di sintesi.

Clorosulfonazione del derivato pirimidinonico

Uno dei passaggi chiave nella sintesi del sildenafil è la clorosolfonazione del 5-(2-etossifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-one, un derivato del pirimidinone.

Si ottiene così la formazione di 5-(5-clorosulfonil-2-etossifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-diidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7.

Accoppiamento con N-metilpiperazina

La penultima fase prevede l'accoppiamento con la N-metilpiperazina. Questa fase è parte integrante della formazione della struttura finale del sildenafil.

Citrato di sildenafil: Il prodotto finale e la sua prima pubblicazione in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

Il prodotto di questo processo di sintesi, il citrato di sildenafil, è stato riportato per la prima volta in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Questo composto, noto anche come Viagra, è stato progettato per trattare l'angina e l'ipertensione bloccando l'enzima fosfodiesterasi-5, che idrolizza il guanosina monofosfato ciclico (cGMP), un vasodilatatore che facilita l'aumento del flusso sanguigno.

Discussione dello schema di reazione

Nello schema di sintesi del sildenafil, l'anello eterociclico pirimidone viene formato aggiungendo t-butossido di potassio in t-butanolo per ridurre al minimo la formazione di prodotti collaterali. Lo schema di sintesi prevede inoltre la conversione del sildenafil (4) dal composto 5a e dalla N-feniletilendiammina con una resa del 92%.

Spiegazione dell'uso del composto 6 nella reazione di accoppiamento con il composto 4

La soluzione del composto 6, formatasi durante il processo di sintesi, può essere utilizzata direttamente dopo la filtrazione nella reazione di accoppiamento con il composto 4. Questo passaggio è essenziale per ottenere il composto finale. Questo passaggio è essenziale per ottenere la struttura finale del sildenafil.

La ciclizzazione del composto 7 per ottenere il sildenafil

La ciclizzazione del composto 7, una fase cruciale del processo di sintesi, fornisce il sildenafil. È stato riferito che questo processo consente di ottenere rese fino al 95%.

Efficienza del processo: Rese fino al 95%

La sintesi del sildenafil è altamente efficiente, con la possibilità di ottenere rese fino al 95%. Questa notevole resa sottolinea la robustezza e la precisione del processo di sintesi.

Meccanismo d'azione e uso del sildenafil

Il sildenafil, disponibile in compresse (20 mg), sospensione orale (10 mg/mL) e forma iniettabile (10 mg/12,5 mL), funziona come inibitore della fosfodiesterasi, principalmente per il trattamento della disfunzione erettile. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibire la degradazione del guanosina monofosfato ciclico (cGMP) bloccando l'enzima fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5). Mantenendo i livelli di cGMP, il sildenafil aiuta a migliorare il flusso sanguigno, alleviando così la disfunzione erettile e contribuendo al trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). La dose raccomandata per le formulazioni in compresse e sospensioni orali è di 5 mg o 20 mg tre volte al giorno, assunte a distanza di 4-6 ore l'una dall'altra.